Institut de Médecine Régénérative 

de l'Appareil Locomoteur

Prp - Plasma enrichi en plaquettes - Cellules souches - 

Cellules régénératrices  autologues - Tendinopathies - Arthrose

PRP & Arthrose

 Dr A.Silvestre

 

1 Introduction

 

Les résultats des recherches récentes montrent que l’arthrose (OA) doit être considérée aujourd’hui comme une maladie articulaire non seulement dégénérative mais également inflammatoire. Il s’agit, en effet, d’une pathologie complexe qui affecte l’ensemble des tissus articulaires (cartilage, os sous-chondral, membrane synoviale, ligaments, tendons). C’est une atteinte chronique de l’articulation, caractérisée par une destruction progressive du cartilage articulaire, conduisant à la douleur et à la perte fonctionnelle. Cette pathologie affecte plus de 39 millions de personnes en Europe et ce chiffre aura probablement doublé en 2020.

L’OA est une maladie multifactorielle dans laquelle  interviennent le vieillissement, les prédispositions génétiques, les facteurs biomécaniques, l'obésité et les traumatismes. Son développement est influencée par la présence de co-morbidités telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète.

Son primum movens semble être associé à des blessures mécaniques du cartilage entrainant des changements biomécaniques et biochimiques qui déclenchent l’atteinte arthrosique [1]. Le cartilage articulaire est un tissu conjonctif non vascularisé et non innervé qui peut subir de nombreux changements, résultant de microtraumatismes ou de modifications liées à l'âge. Ces changements conduisent à une dégradation de la matrice extracellulaire (MEC), à une modification du phénotype des chondrocytes et à une réduction de la cellularité du tissu.

En outre, en raison du potentiel mitotique faible des chondrocytes articulaires, ce tissu présente une capacité d'autoréparation limitée. . De ce fait des blessures mineures peuvent évoluer vers la dégénérescence de l’articulation [2]. Généralement, les petites lésions sont réparées par la migration des chondrocytes, tandis que les plus grandes lésions sont réparées par la formation d'un fibrocartilage qui possède cependant des propriétés biomécaniques insuffisantes [3]. 

Plusieurs options de traitement curatif ont été explorées pour l'arthrose, notamment la chirurgie avec la microfracturation et la transplantation d'allogreffe ostéochondrale. Ces techniques sont invasives avec une efficacité variable [4].

Aujourd'hui, de nouvelles perspectives thérapeutiques non invasives de médecine régénérative sont testées, telles que la régénération in vivo du cartilage par thérapie cellulaire ou l’administration de PRP (Platelet Rich Plasma). 

Plusieurs études récentes chez l’animal ont en effet montré une action stimulante du PRP  sur les chondrocytes à synthétiser de la MEC cartilagineuse avec un effet réparateur sur le cartilage arthrosique [5].

En parallèle, chez l’homme, plusieurs études montrent que des injections intra articulaires de PRP chez les patients arthrosiques sont une alternative intéressante, sûre et efficace pour réduire la douleur, et améliorer la fonctionnalité de l'articulation du genou et de la qualité de vie des patients atteints de gonarthrose. Plusieurs méta-analyses confirment également que les injections de PRP réduisent la douleur et améliorent la fonction articulaire avec une efficacité au moins égale à l’injection d’acide hyaluronique.

Les mécanismes d’action du PRP sont multiples. Avec ses activités anti-nociceptives et anti-inflammatoires, le PRP réduit la douleur et ralentit la progression de la pathologie [6]. Il est capable de moduler les niveaux de cytokines et influence ainsi l'homéostasie globale de l'articulation, ce qui réduit en particulier l'hyperplasie de la membrane synoviale [7].

 

2 Le Cartilage normal 

 

Le cartilage hyalin est constitué de chondrocytes (3%) et d’une MEC composée d’un maillage de fibres de collagènes servant de charpente qui baignent dans une substance fondamentale composée principalement de glycosaminoglycanes et d’électrolytes dissouts dans de l’eau. Elle est très abondante dans le cartilage articulaire et occupe 90% de la masse de cartilage sec. Les principaux constituants de la MEC sont : 70 % d’eau, 15% de collagènes (dont plus de 90% de collagène de type II (Col II), 10% de protéoglycanes (PG) [8]. Cette MEC est produite par un unique type cellulaire, le chondrocyte, qui est en constante interaction avec la matrice qui l’entoure [9].

Les chondrocytes ainsi que les collagènes, les protéoglycanes et autres protéines mineures sont organisés au sein du tissu cartilagineux dans un ordre défini. La MEC formant le cartilage change de composition et de propriétés en fonction de sa position par rapport à la surface articulaire. Ainsi, quatre couches peuvent être différenciées depuis la surface articulaire jusqu'à l'os souschondral selon leur composition, l'activité métabolique des cellules et les propriétés biomécaniques. Les chondrocytes ont une forme, une taille et une orientation différentes dans chacune de ces couches (fig.1).

Figure 1: Organisation en zones du cartilage articulaire adulte en fonction de leur profondeur dans le tissu.
La composition en collagènes et en protéoglycannes varie en fonction de la profondeur, la zone superficielle étant la plus riche en collagènes et la zone profonde la plus riche en protéoglycannes. 

ZS : zone superficielle, ZT : zone de transition, ZP : zone profonde, ZC : zone calcifiée 

Nourri par diffusion des éléments nutritifs à partir des vaisseaux de l’os sous-chondral et du liquide synovial, le chondrocyte se caractérise par un métabolisme anaérobie. 

Les chondrocytes maintiennent l’homéostasie du cartilage et assurent son renouvellement en conduisant à la fois sa synthèse et sa dégradation. Afin de maintenir cet équilibre, les chondrocytes sont sensibles aux informations que leur apporte leur environnement. Le phénotype chondrocytaire et la synthèse protéique vont ainsi s’adapter en fonction de l’environnement tridimensionnel et hypoxique de la cellule, des molécules de signalisation détectées et des forces mécaniques subies par le chondrocyte. La composition de la MEC qui entoure la cellule est détectée via de nombreux récepteurs transmembranaires comme les intégrines qui transmettent les informations de l’extérieur de la cellules vers le cytoplasme et le noyau. Ces informations influencent la synthèse de nouvelles protéines matricielles, permettant le remodelage de la matrice cartilagineuse [11].

Ainsi les mécanismes physiologiques assurant la régulation de la synthèse de la MEC sont influencés par deux facteurs : 

 - 1 : les contraintes mécaniques subies par les chondrocytes. Il est aujourd’hui démontré que l’absence de contraintes mécaniques conduit à une dégradation du cartilage. Par contre, une compression cyclique à 0,5 Hz d’explants de cartilage induit la biosynthèse des PG par les chondrocytes alors qu’une compression statique inhibe la synthèse des composants matriciels (phénomène de mécano-transduction) [12]. 

- 2 : le contrôle exercé par des médiateurs solubles comme les cytokines et les facteurs de croissance. Les facteurs de croissance synthétisés par les chondrocytes favorisent leur activité anabolique. Il s'agit principalement du Transforming Growth Factor β (TGFβ), de l’Insulin-like Growth Factor (IGF), du Fibroblast Growth Factor (FGF) et du Platelet derived growth factor (PDGF). Ces facteurs sont localisés dans la MEC et en fonction de leur combinaison et de l'état de la cellule, ils exercent une régulation fine de la différenciation et de l'activité chondrocytaires [13]. 

Longtemps considérés comme peu actifs, les chondrocytes sont en fait des cellules aux capacités métaboliques très riches qui se révèlent surtout dans des conditions pathologiques. Le métabolisme normal du chondrocyte résulte d’un équilibre entre trois types de cytokines :

- des facteurs régulateurs : principalement les interleukines 4, 10 et 13 (IL-4, IL-10, IL-13) et les inhibiteurs de collagénases (TIMPs ou Tissue Inhibitors of Métallo Protéinases) ;

- des facteurs cataboliques : dont l’IL-1ß, IL-6 et IL-8, et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF α ou Tumor Necrosis Factor α) sont les principaux ;

- des facteurs de croissance : dont les principaux sont le TGFβ, IGF, FGF et PDGF.

La MEC est un réseau dynamique de protéines riche en collagène, incluant de la fibronectine, de la laminine et des protéoglycanes qui forme une barrière structurale. La dégradation de la MEC a été longtemps considérée comme un simple remodelage. Depuis, denombreuses études ont montré l’aspect dynamique de la MEC qui influence le comportement des cellules et notamment leur détermination et leur différenciation [14]. 

 

3 L’arthrose

 

Le métabolisme du cartilage est soumis en permanence à un équilibre critique entre les mécanismes de dégradation sous l’influence de cytokines cataboliques et les mécanismes de synthèse et de restauration sous l’effet de cytokines modulatrices et des facteurs de croissance [14]. 

L’arthrose correspond à un déséquilibre de l’homéostasie cellulaire et biochimique de l’articulation en faveur des phénomènes de dégradation du cartilage. Les premiers changements dans le cartilage apparaissent à la surface de l'articulation dans les zones où les forces mécaniques telles que les contraintes de cisaillement sont plus importantes. La maladie se développe par poussée et généralement sur une longue durée.

Au cours de l’étape initiale, suite à une aggression du cartilage (déséquilibre mécanique, inflammation synoviale, microtraumatismes...), les chondrocytes, normalement quiescents, subissent un changement phénotypique. Ils vont réagir pour permettre le renouvellement des composants matriciels. . Ils s’organisent en grappe et vont se mettre à proliférer et ainsi augmenter la synthèse des protéines matricielles et des facteurs de croissance (TGF-β, l'IGF et le facteur de croissance de tissu conjonctif (CTGF) [15]. En parallèle vient s’ajouter un phénomène catabolique, avec la production de protéases dégradant la MEC (fig.2) [9] mais aussi de cytokines pro-inflammatoires produits par les chondrocytes et par les cellules de la membrane synoviale (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα), chemokines et alarmines [16] [17]. La membrane synoviale va recevoir ces signaux et mettre en place une réponse inflammatoire avec le recrutement de monocytes, une hyperémie et une activation des synoviocytes.

Figure 2 : coupes histologiques sagittales de 5µm d’un genou de souris ayant subi une déstabilisation du ménisque médial comme modèle d’arthrose, il y a 4 semaines:  évaluation des lésions d’arthrose par score OARSI après coloration hémalun-safranine. 

 

Lame 8: lésions d’arthrose de Grade 3/4

 

- Mort des chondrocytes: entre 50-75% (grade 3-4)

- Perte de la coloration Safranine: correspond à la perte de glycosaminoglycane et donc à la dégradation de la matrice. Sur cette coupe, dans la zone altérée la perte de coloration est importante. Elle s'étend dans toutes les zones du cartilage. 

- Surface: On observe des fissures verticales jusqu'au milieu du cartilage non-calcifié correspondant à un grade 3.

Os: pas d'altération de l'os.

 

 

Lame 10: lésions d’arthrose de Grade 2/3

 

- Mort des chondrocytes: importante dans la zone superficielle et moyenne de l'ordre de 25-50% (grade 2-3).

- Hypertrophie: oui

- Perte de coloration: s'étend jusqu'au cartilage calcifié et coloration plus intense autour des cellules (grade 2).

- Surface: fissures verticales jusqu'à la tidemark (grade 2-3)

- Os: pas d'altérations

Les enzymes dégradant la MEC se composent principalement des metalloprotéases (MMP : Matrix MetalloProteinase ) MMP-1 et MMP-13, qui ont pour substrat le collagène de type II, les aggrécanases MMP-3 (enzymes de dégradation des protéoglycanes) et la famille des ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs), ADAMTS-4 et ADAMTS-5 [19],[23].. 

Ces médiateurs solubles : cytokines, MMP, ADAMTS, ainsi que les facteurs de croissance et cytokines sont des régulateurs clés du métabolisme du cartilage [20]. Dans des conditions homéostatiques leur production est étroitement régulée. 

A la longue, la perturbation de la synthèse et de la composition de la MEC ainsi que des niveaux élevés de cytokines inflammatoires dans le liquide synovial [20], [21] affectent le comportement des chondrocytes créant une boucle de rétroaction positive qui mène à la progression de l'arthrose [9]. En effet, les chondrocytes possèdent des récepteurs pour les composants de la MEC, dont beaucoup sont sensibles à la stimulation mécanique et aux activateurs cataboliques [24]. Il a été démontré que ces événements successifs ont lieu dans l'arthrose et affectent l'intégrité et l'homéostasie de la MEC. La teneur en protéoglycanes diminue, tandis que le contenu de collagène I augmente [26]. Ces changements dans la structure et la composition de la MEC modifient progressivement l'environnement biologique et mécanique, et modulent de manière significative l'activité cellulaire des chondrocytes [22], [9].

Lorsque le réseau de collagène est dégradé, il semble qu’un état de non retour soit atteint et un cercle vicieux s’enclenche. Les protéines de la matrice du cartilage articulaire étant dégradées, des fragments de protéines de la matrice sont produits, en particulier des fragments de fibronectine et de collagène qui sont connus pour stimuler la production de cytokines, de chimiokines et de MMP inflammatoires. Ces molécules sont très actives et stimulent à nouveau les chondrocytes à produire des protéases et engagent une nouvelle destruction de la matrice.  La destruction de la MEC et l’accroissement du stress oxydatif compromettent la viabilité des chondrocytes, conduisant à leur différenciation hypertrophique et à une augmentation des réponses pro-cataboliques induisant la mise en placed’un cercle vicieux. [18]. Il a été montré que l'inflammation chronique dans l'arthrose induit directement les activités cataboliques des chondrocytes. Les chondrocytes répondent ainsi à ce nouvel environnement en synthétisant à leur tour des cytokines cataboliques ce qui finira par conduire à plus de dégradation du cartilage, amplifiant ainsi la boucle de rétroaction positive qui mène à la progression de l'arthrose [27]. 

Simultanément à la dégradation de la matrice, il existe une inhibition par les cytokines inflammatoires, des facteurs de croissance qui induisent la synthèse des composants de la MEC : plus particulièrement le TGF-β, l'IGF, et le facteur de croissance de tissu conjonctif (CTGF) [28]. De plus l'inhibition de ces facteurs de croissance, est également responsable de la diminution des activités anaboliques des chondrocytes, amplifiant la boucle de destruction du cartilage [29]. Lors du vieillissement ou de maladies inflammatoires chroniques, ces phénomènes se trouvent augmentés, et accentuent encore le cercle vicieux [17 bis].

 

Pour résumé (fig.3): la perturbation de l'équilibre dans l'arthrose est causée par:

 

- Une augmentation de la synthèse des cytokines cataboliques principalement : IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, des MMP et des aggrécanases ;

- Une diminution de la synthèse des inhibiteurs naturels des cytokines cataboliques, des MMP et des aggrécanases ;  

- Une inhibition de la synthèse des constituants de la MEC par le chondrocyte arthrosique [30]. 

Figure 3 : Physiopathologie résumée de l’arthrose (d’après  Chevalier X. Pysiopathologie de l’arthrose in Encyclopédie Médico-Chirurgicale, Appareil locomoteur, 14 - 003 – C -10, 2008.)

4 PRP et arthrose. 

 

Le PRP est un produit dérivé du sang avec une concentration en plaquettes supérieur au niveau de base du sang. Il a été suggéré que pour porter la dénomination PRP, la concentration plaquettaire du produit doit être d'au moins 200% du nombre de plaquettes dans le sang périphérique [31]. 

Les plaquettes sont des fragments cytoplasmiques des mégacaryocytes de la moelle osseuse. Plusieurs centaines de molécules bioactives sont stockées dans les granules des plaquettes, synthétisées par la cellule mère mégacaryocytaire, notamment de multiples facteurs de croissance, des cytokines, des chimiokines, des molécules d'adhésion et des molécules de signalisation [32]. Le PRP est ainsi une source de cytokines et de facteurs de croissance tels que le TGF-β, IGF, PDGF, FGF qui sont suceptibles de déterminer le comportement des cellules, y compris les chondrocytes [33]. Administré dans une articulation arthrosique, le PRP stimule la survie, l'adhérence et la prolifération des cellules mésenchymateuses multipotentes (CSM) et permet le recrutement des CSM au niveau de la lésion et leur différenciation en chondrocytes [34] [35]. Il stimule également la synthèse des composants de la matrice du cartilage (PG et collagène de type II) par les chondrocytes [36]. Ainsi, les facteurs de croissance (TGF, IGF, FGF) présents dans le PRP favorisent la réparation du cartilage en induisant la différenciation cellulaire chondrocytaire des CSM et des cellules progénitrices, ainsi que la formation de matrice cartilagineuse [5], [37]. 

Enfin certains facteurs de croissance comme TGF-β réduisent les effets cataboliques des cytokines et des MMP (IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 et MMP-13) [13]. Il a en effet été montré que le PRP dans un milieu de culture a une action anti-inflammatoire via la régulation négative de voies de signalisation cataboliques [38].

L'analyse biochimique montre que lors de traitement par PRP, les facteurs de croissance n'affectent pas significativement les types de PG et de collagènes produits par les chondrocytes porcins, ce qui suggère que les cellules restent phénotypiquement stables en présence de PRP [39].

D'autres composantes du PRP, comme l’HGF (Hepatocyte Growth Factor), jouent également un rôle important dans la motilité cellulaire et une fois activées favorisent la migration des CSM vers les sites lésionnels [40]. Il a été démontré qu’à la suite d'une lésion du cartilage, les CSM migrent à partir de la membrane synoviale vers le cartilage endommagé, où elles se différencient en chondrocytes et participent à la régénération des tissus [41], [34]. 

Selon Mishima et al, la réponse chimiotactique du PRP est due à la présence de PDGF [42]. L’activité chimiotactique du PRP contribue au recrutement des CSM qui peuvent migrer dans les tissus endommagés, déclenchant ainsi la réparation [34], [43]. 

Concernant les synoviocytes dans l'arthrose, l'étude préclinique de E. Anitua et al. a montré une augmentation de la production d'acide hyaluronique (HA) en présence de PRP, ce qui suggère que le PRP dans l'injection intra-articulaire pourrait fonctionner comme une source de production endogène d’HA par les synoviocytes [44]. Les injections de PRP ont un effet direct sur la composition du liquide synovial (augmentation de la teneur en HA) et un effet indirect sur la synthèse locale d’HA par les synoviocytes [45]. 

Ainsi le PRP en libérant de facteurs actifs, y compris des facteurs de croissance et des cytokines induisant des mécanismes de régénération tissulaire, démontre des propriétés anti-arthrosique très intéréssantes en agissant sur différentes cibles simultanement [46] [45]. Cette action thérapeutique multi-cible met l'accent sur le concept de nécessité de la co-délivrance d’un coktail de molécules  pour briser le cercle vicieux qui conduit à la progression de l’OA.

 

5 Etudes cliniques : PRP et arthrose

 

L’arthrose est l'une des indications les plus fréquentes pour les injections de PRP. La plupart des études se concentrent sur l'arthrose du genou. Ces études démontrent un résultat cliniquement significatif (soulagement de la douleur et amélioration fonctionnelle) basé sur les scores de WOMAC, KOOS, IKDC et EVA. Toutes les études cliniques réalisées à ce jour ont démontré la sécurité des injections de PRP (aucune infection, aucune aggravation, ou complication grave n'a été signalé). Avec ses activités anti-nociceptives et anti-inflammatoires, le PRP est un traitement sûr et efficace des articulations arthrosiques pour réduire la douleur et ralentir la progression de la maladie. Le PRP peut également influencer l'homéostasie globale de l'articulation, ce qui réduit l'hyperplasie de la membrane synoviale et est capable de moduler les taux de cytokines, ce qui conduit à une amélioration clinique [7]

Toutefois, malgré la richesse des publications récentes, de nombreuses incertitudes persistent quant à l'utilisation du PRP pour traiter l’arthrose.  

La question clé est la variabilité de la composition du PRP utilisé dans les différentes études ce qui constitue un obstacle à la comparaison de son efficacité dans le traitement de l’arthrose par les injections intra articulaire et limitent également la puissance des résultats de ces études. Une autre limite à ces études est liée à la diversité des schémas thérapeutiques des injections qui ne fait pas encore l’objet d’un consensus) [47] 

Enfin, de multiples variables peuvent interférer sur les résultats, qui sont autant de questions restant à résoudre, tel que le procédé de préparation du PRP, le calibre de l'aiguille de prélèvement du sang et lors de l'injection intra articulaire, la concentration en plaquettes, le stockage du PRP, la pré-activation, la concentration en leucocytes, le type d'anticoagulant, l'utilisation d'un anesthésique local, l'injection aveugle ou contrôlée par imagerie, le volume d'injection et sa fréquence, le type et la gravité de la maladie et des facteurs spécifiques au patient (comorbidité). [48] 

 

6 Contre Indication à l’injection intra articulaire de PRP : 

 

 

- Contre-indications absolues : syndrome de dysfonction plaquettaire, thrombocytopénie critique, instabilité hémodynamique, septicémie, infection locale sur le site de la procédure.

- Contre-indications relatives : arthropathies inflammatoires et microcristallines.

 

Selon la plupart des auteurs consultés, l'utilisation de PRP est déconseillée chez les patients présentant des troubles hémorragiques, des troubles de l'hémostase ou un traitement avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires, un taux de plaquettes sanguines inférieures à 100 000 / mm3, la grossesse, au cours d’infection ou dans un contexte tumoral. 

 

7 PRP et Anesthésiques locaux : 

 

 

Il a été démontré in vitro que les anesthésiques locaux diminuent les effets positifs du PRP [49]. Cependant cet effet pourrait être lié à la chondrotoxicité des anesthésiques locaux démontré dans plusieurs études [50] [51].

Compte tenu de l'absence de données cliniques sur le sujet, il est difficile de donner une recommandation concernant l'utilisation d'anesthésiques locaux lors des traitements par PRP. Toutefois, si pour le traitement du patient une anesthésie locale est nécessaire, il semble raisonnable d'éviter l’injection de PRP dans l'articulation.

 

 

8 Conclusion

 

 

Plusieurs conclusions peuvent être tirées des différentes études publiées utilisant un traitement anti-arthrosique par du PRP. La première est la sécurité des injections de PRP, sans événement indésirable majeur rapporté dans la littérature, hormis la douleur suivant les 2 à 3 jours après l’injection. Aucun effet secondaire à long terme n’a été rapporté.

La seconde est que toutes les études s’accordent sur un bénéfice clinique global de l’administration de PRP. Une efficacité thérapeutique plus grande en comparaison  à une solution saline a été démontrée et la majorité des études suggèrent même une supériorité du PRP par rapport à la visco-supplémentation par l’HA. Cependant, toutes les catégories de patients ne bénéficient pas des mêmes résultats qui sont plus favorables chez les jeunes patients atteint d’une arthrose peu évoluée que chez des patients plus agés ou avec un arthrose sévère. Le bénéfice clinique de l’administration de PRP reste aujourd’hui limité dans le temps et peut être grossièrement estimé à 1 an [48]. Cependant une nouvelle administration est possible et ne semble pas à ce jour poser de problème supplementaire.

 

L’amélioration fonctionnelle significative chez les patients arthrosiques, recevant des injections de PRP, pourrait s’expliquer par une baisse du taux de cytokines inflammatoires intra-articulaires et une augmentation des chimiokines anaboliques avec inversion du cercle vicieux de la dégradation du cartilage. Les mécanismes précis d’action du PRP sur la maladie arthrosique restent encore à élucider par des études in vivo animales et humaines. Le calendrier de la thérapie, le volume et la fréquence d’injection ainsi que la numération de plaquettes optimale du PRP sont encore inconnus.Toutefois les premiers résultats des études bien menées laissent entrevoir un potentiel thérapeutique intéressant du PRP pour cette pathologie.

 

 

Références : 

 

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